Учёные из онкологического центра Memorial Sloan Kettering (MSK) раскрыли биологическую загадку, которая оставалась нерешённой более 30 лет. Они идентифицировали ген DHRS7, связанный с сигнальным путём 5-oxoETE, и выяснили, что этот путь не только привлекает иммунные клетки к очагу инфекции, но и защищает здоровые ткани от повреждения. Результаты опубликованы 7 октября в журнале Nature.
Загадка фермента, начавшаяся в 1992 году
Молекула 5-oxoETE служит химическим сигналом, который направляет иммунные клетки к месту угрозы. Ещё в 1992 году исследователи обнаружили фермент, способный как производить эту молекулу, так и разрушать её, однако ген, отвечающий за фермент, установить не удалось.
Команда MSK во главе с постдокторантом Янань Ма искала нужный ген в культуре человеческих клеток. Учёные поочерёдно отключали подходящие кандидаты и наблюдали за активностью фермента. После отключения DHRS7 фермент перестал работать — это подтвердило, что именно данный ген оставался неизвестной частью системы с начала 1990-х годов.
Почему помогли рыбки, а не мыши
Для изучения сигнального пути исследователи использовали рыбок данио-рерио. У мышей и крыс отсутствует известный рецептор, распознающий 5-oxoETE, поэтому на этих животных нельзя полноценно исследовать процесс. У данио-рерио необходимая система сохранилась.
Параллельно постдокторант Миклош Ленгьель изучал воспаление кишечника у рыбок. Он отключил ген hcar1-4 — аналог человеческого OXER1, кодирующий рецептор 5-oxoETE. Учёные ожидали, что воспаление ослабнет, поскольку иммунный сигнал будет хуже восприниматься. Но у рыбок, даже без инфекции, развилось воспаление кишечника.
Аналогичный результат получили после отключения DHRS7. Удаление иммунных клеток-нейтрофилов не устранило воспаление, что показало: причина заключалась не просто в чрезмерном привлечении этих клеток.
Сигнал одновременно служит щитом
Дальнейшие эксперименты показали, что 5-oxoETE и его рецептор помогают клеткам кишечника выдерживать химический стресс. Иммунные клетки уничтожают бактерии с помощью высокореактивных веществ, но те же вещества могут повреждать здоровые клетки. Сигнальный путь снижает уязвимость тканей к такому воздействию.
Исследователи связали защитный эффект с ферментами семейства NUDIX-гидролаз. Они удаляют повреждённые компоненты ДНК, которые иначе могли бы нарушать работу клеток. Когда путь 5-oxoETE блокируется, даже обычные бактерии кишечника создают достаточно химического стресса, чтобы некоторые клетки погибли и запустили воспаление.
Таким образом, один и тот же механизм выполняет двойную функцию: привлекает иммунные клетки к угрозе и одновременно ограничивает ущерб для здоровых тканей. Авторы считают, что это открытие может помочь в изучении рака, воспалительных заболеваний кишечника и астмы.
В опухолях желудочно-кишечного тракта и матки уже обнаруживали мутации DHRS7 и OXER1, а нарушения работы OXER1 связывали с менее благоприятными исходами при некоторых видах рака. Исследователи допускают, что активация этого пути в будущем сможет повысить устойчивость кишечника к окислительному стрессу при лучевой или химиотерапии, однако для оценки такой возможности нужны дальнейшие исследования.
